喹诺酮类药物的研究进展

摘要

喹诺酮类药物是全人工合成的含有4-喹酮母核的3位均有羧基的一类抗菌药[1]，是近年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，合成方法生产、疗效价格比高等优势。方法：喹诺酮类药物有化学结构分类方法，传统分类方法，新分类方法。结果：自上世纪60年代Lesher等发现1-乙基-1.4-二氢-7-氯-4-氧代喹啉-3-羧酸（萘啶酸）有抗菌作用后，迄今为止，通过对萘啶酸进行化学结构的修饰，目前应用于临床的喹诺酮类药物已有几十种。结论：近十年来，喹诺酮类药物迅速发展并广泛应用于临床，因而愈来愈受到各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品。

关键词：喹诺酮类；研究进展；抗菌药；作用机制

前言

喹诺酮类抗菌药是一类化学结构相似，抗菌作用原理相似，抗菌谱相近的合成抗菌药，其中一些的抗菌作用完全可与半合成头孢菌素媲美[2]。目前广泛用于治疗尿路感染、呼吸道感染、腹腔感染等感染性疾病。这类药的共同特点是抗菌谱广，抗菌活性强，体内分布广，血浆半衰期较长，不良反应较少且轻。但随着医药科技的迅速发展，喹诺酮类药物新品种、新制剂大量涌现并进入临床，所引起的不良反应及禁忌证亦增多，在充分发挥这些药物的治疗作用同时，又要防止药源性疾病的发生。

1962年，人们在研究抗疟疾药氯喹诺酮类药物时，无意中发现了具有中等抗革兰阴性菌活性的中间产物——萘啶酸，至此，诞生了第一代喹诺酮类药物[3]。以其与其他抗菌药物不同的作用特点，开辟了抗菌药物研究和使用的新途径。五十多年来，国内外对喹诺酮类药物的结构不断进行修饰，并对其含氟基团加以变革，陆续开发出多种新药物投入临床使用，主要用于治疗由细菌感染引起的胃肠道、泌尿道和呼吸道等系统性疾病[4]。该类药物的抗菌谱逐渐拓宽，从单一抗革兰阴性菌的窄菌谱，发展到抗革兰阳性菌、厌氧菌、分支杆菌、军团菌、支原体和衣原体的广谱抗菌药。

2研究内容与方法

2.1喹诺酮类药物的作用机制

早已确认喹诺酮类药物的作用靶位是DNA促旋酶。拓扑异构酶Ⅳ[5]也是喹诺酮类药物的作用靶位[6-8]。

在革兰阳性菌中,主要作用靶位是拓扑异构酶Ⅳ,即解旋酶[9]。而在革兰阴性菌中主要作用靶位是DNA促旋酶。人体细胞缺乏这些靶体酶,因此喹诺酮类药物对细菌细胞具有选择性。DNA促旋酶和拓扑异酶Ⅳ都是细菌生长所必需的酶,其中任一种酶受到抑制都将使细胞生长被抑制,最终导致细胞死亡。喹诺酮类药物的作用机制正是通过与DNA、DNA促旋酶或拓扑异构酶Ⅳ发生交互作用形成三元复合物,药物的这种作用诱导DNA和拓扑异构酶Ⅳ发生构型改变,从而导致这种酶对DNA不能发挥正常的功能,最后导致DNA降解及菌体死亡。

喹诺酮类药物的抗菌机制主要是抑制细菌体内的DNA回旋酶（又称拓扑异构酶Ⅱ）的活性，导致细菌死亡。DNA回旋酶分别由两个GyrA和GyrB亚基组成的四聚体，它的作用是在水解ATP的同时能使松弛态环状DNA转变为负超螺旋DNA。但莫西沙星与其他喹诺酮类药物不同的是，它在抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性的同时，还能抑制拓扑异构酶Ⅳ，拓扑异构酶Ⅳ是分别由两个ParC、ParE亚基组成的四聚体，它在DNA复制后期姊妹染色体的分离过程中促进DNA双链的解螺旋。喹诺酮类药物与DNA、酶组成三聚体络合物以抑制细菌DNA的合成，导致细菌死亡。DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ是细菌体内最基本的酶，在所有细菌中都呈高度表达状态，在这种条件下，通过对喹诺酮类药物进行不同的修饰，可以对革兰阳性菌、革兰阴性菌及不典型病原菌均有一定的抗菌活性。不同亚基决定了药物具有不同的抗菌靶点、与酶的结合力，萘啶酸主链结构上特定的亚基决定了特定的抗菌活性。

2.2喹诺酮类药物的化学结构分类方法

从化学结构看,喹诺酮类药物大体分为奈啶酸类(奈啶酸)、吡啶并嘧啶酸类(吡哌酸)、喹啉酸类(环丙沙星)和噌啉酸类(西诺沙星)等4大类。

2.3喹诺酮类药物的传统分类方法

喹诺酮类药物按其研究的先后及抗菌性能的不同可分为一、二、三代。第三代喹诺酮类由于其结构上在奈啶环的6位处引入了氟原子,在7位上都连有哌嗪环,因而统称氟喹诺酮类。Senthilkumar等[10]合成了一系列7位连接不同取代基的喹诺酮类化合物。

2.4喹诺酮类药物的新分类方法

由于传统的分类方法明显过时且临床意义不大,目前已被以下新的分类方法所代替。第一代：奈啶酸、吡哌酸及西诺沙星作用于革兰阴性菌(假单胞菌除外),临床适用于非复杂性尿道感染。第二代：诺氟沙星、洛美沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星作用于革兰阴性菌(包括假单胞菌)、某些革兰阳性细菌(包括金黄色葡萄球菌但不包括肺炎链球菌)和某些非典型病原体。临床适应于治疗非复杂性和复杂性尿道感染和肾盂肾炎、皮肤和软组织感染。第三代:左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星及莫西沙星,其作用是在第二代基础上扩大了对革兰阳性细菌(对青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌)非典型病原体的抗菌谱和抗菌活性[11]。临床应用于慢性支气管炎急性发作及社区获得性肺炎,其疗效确切、安全性和耐受性良好[12]。第四代:曲伐沙星是在第三代基础上增加了抗厌氧菌的作用。临床应用同第一、二、三代(复杂性尿道感染和肾盂肾炎除外),增加了腹腔感染、院内肺炎和骨盆感染。和前三代相比,第四代还有个特殊的名称“呼吸道喹诺酮类药物”，这是因为其对目前耐药性最严重的肺炎链球菌有非常好的疗效而得名[13-14]。

3结果

3.1喹诺酮类药物的药物代谢动力学特点

喹诺酮类药物呈现浓度依赖性的杀菌作用,尤其是当其血清药物浓度达到其最小抑制浓度的近30倍时,这种杀菌活性最为显著。但若药物浓度更高,则不利于抑制RNA和蛋白质合成,故杀菌作用反而会降低。喹诺酮类药物口服吸收良好,生物利用度均在中至优之间,口服给药达到的血药浓度可与静脉内注射用药水平媲美。绝大多数喹诺酮类药物经肾排泄。然而司帕沙星、莫西沙星和曲伐沙星则通过肝脏排泄。为避免毒性,对有肝肾功能损害者,喹诺酮类药物用药剂量应予调整。绝大多数喹诺酮类药物不会因为同时进食而致吸收降低。

3.2喹诺酮类药物的耐药机制

氟喹诺酮类药物广泛应用后已出现细菌耐药性,其机制主要是染色体突变,不存在质粒介导的耐药性。耐药机制有三点:①细菌DNA促旋酶亚基A或拓扑异构酶变异;②细菌的细胞膜通透性下降使进入细胞内的药物减少;③药物主动外排导致细胞内药物浓度下降。3种机制同时并存且此类药物作用机制大都相同,因此可出现交叉耐药性。在克服耐药性的研究中发现:①一些无氟喹诺酮类化合物具有良好抗菌作用,对喹诺酮耐药的MRSA、炎链球菌、粪肠球菌亦有较强作用;②22Pyridone类化合物是作用靶位不同的新DNA回旋酶抑制剂,对耐药菌有较高的活性;③外排泵抑制剂,如喹诺酮外排泵抑制剂MC2207110能使左氧氟沙星抗铜绿假单胞菌活性增效8倍。

4讨论

4.1喹诺酮类药物的预防用药

由于喹诺酮类药物研究开发迅速,临床应用前景广阔,合理应用[15]也显得尤为重要。抗菌药物预防应用的指征远较治疗用药为少,一般情况下,不主张预防用药。与现症伤寒、菌痢等疾病有非常密切接触者，可足量、短程用药,有感染可能的手术,又无其他药物可选择者亦可考虑应用。免疫功能低下(特别是低白细胞患者)、预防旅行腹泻，尤其是老年人可选用氟喹诺酮类药物[16],且注意掌握合适的剂量与疗程,防止诱发耐药性的产生[17]。

4.2喹诺酮类药物的联合用药

联合用药要注意药物之间的相互作用，将喹诺酮类药物与其他抗菌药联用，是试图克服其对某些革兰阳性菌和厌氧菌抗菌谱不够广和活性不强的缺点[18]。喹诺酮类药物与β-内酰胺类或氨基糖苷类抗生素联用，在体外通常呈相加或协同作用，可降低细菌对喹诺酮类药物产生耐药性。本类药物与含阳离子（Al3+、Mg2+、Fe2+、Ca2+、Zn2+）的药物同时内服，与阳离子螯合可减少吸收，使血药浓度下降，从而减弱或失去抗微生物活性；本类药物能抑制茶碱和咖啡因的代谢，与它们联合应用时，可使茶碱和咖啡因的血药浓度升高；利福平（RNA合成抑制药）和氟苯尼考（蛋白质合成抑制药），均可使本类药物的抗菌作用降低，有的甚至完全消失（如萘啶酸、诺氟沙星），不能联合使用。丙磺舒能通过阻断肾小管分泌而与某些喹诺酮类药物发生相互作用，延迟后者的消除。喹诺酮药物与四环素、万古霉素联合应用会出现拮抗作用。在用药时要注意这些药物的相互作用，从而合理的联合用药，能够有效减少喹诺酮类耐药菌株的产生。1996-2009年间，David Olive等[19]对ICU病房中的重症社区获得性肺炎患者进行了用药分析。研究结果得到同为喹诺酮类药物，联合应用时产生的疗效不尽相同。

4.3喹诺酮类药物的相互作用及注意事项

喹诺酮类药物不能在生理盐水或其他含氯离子的溶剂中使用。第四代喹诺酮类药物不宜与Ia类及Ⅲ类心率失常药和可延长QT间期的药物如西沙比利、红霉素、三环抗抑郁药合用,有文献报道，一些喹诺酮类药物有致患者心电图QT间期延长的副作用，可引起致命的心动过速[20]。喹诺酮类药物可抑制茶碱类、咖啡因、华法林等药物在肝脏中的代谢,使它们的血药浓度增高而引起不良反应。依诺沙星的抑制作用最强,其次是环丙沙星、培氟沙星,氧氟沙星的抑制作用不明显。若喹诺酮类必须与上述药物同时使用时,选择抑制作用较小者,并监测茶碱等药物的血药浓度[21]和凝血酶原时间。糖尿病患者在服用喹诺酮类药物的同时并用口服降糖药或胰岛素,通常会引起高血糖或低血糖等血糖紊乱症,因此,在治疗期间应严密监测糖尿病患者的血糖变化[22]。

碱性药物、抗胆碱药、H2受体阻滞剂均可降低胃液酸度而使本类药物吸收减少,应避免同服[23]。碱性药物可减少喹诺酮类药物在尿中的溶解度，当尿液pH在7以上易发生结晶尿和肾毒性,为防止结晶尿,每日进水量应在1200 ml以上。该类药物除司帕沙星外,对葡萄球菌等革兰阳性菌仅具有中度抗菌活性,因此除了司帕沙星外,该类药物一般不宜作为治疗革兰阳性菌的经验用药;喹诺酮类药物可渗透乳汁,对幼年动物的软骨有损害作用,不宜用于孕妇、幼儿及哺乳期妇女[24];不宜用于既往有中枢神经系统疾病患者,尤其是有癫痫史的患者,不宜与非甾体抗炎药物合用,因其能提高兴奋中枢神经系统的作用,甚至引起惊厥;肝肾功能不全者应用此药时应酌情调整剂量[25]。不宜与含镁和铝盐的抗酸剂和非皮质激素类抗炎剂合用。因为抗酸剂可影响口服喹诺酮类药物的吸收,而非皮质激素类抗炎剂可加重喹诺酮类药物兴奋中枢神经系统,甚至引起惊厥的副作用。伤寒患者在一般补液、退热的同时加用洛美沙星胶囊,方便、安全、有效、经济。

4.4研究展望

近年来新的喹诺酮类药物不断涌现，在临床上应用中研究发现了很多新的问题如甲磺酸帕珠沙星,在临床应用中疗效很好，而格帕沙星因为其严重的不良反应而被撤市。

经过近些年的研究发现氟喹诺酮衍生物在离体中对K一562、NCL2H226等多种肿瘤细胞系有效。其中,氟喹诺酮衍生物A284441虽然对正常骨髓细胞也有抑制作用,但对白血病细胞的选择性比正常骨髓细胞高。喹诺酮类化合物能选择性地抑制细菌的DNA旋转酶(DNAgy2rase),该酶为DNA拓扑异构酶Ⅱ的一种。近些年开发的抗癌药中作用于该酶的有VP216、VM226,对实体瘤显示了良好的抗癌作用。这些结果提示喹诺酮类化合物经改构可能具有强大的抗肿瘤作用,可开发成抗癌药物。相信在不久的将来,喹诺酮类药物会成为抗肿瘤药物之一。今后，喹诺酮类药物的研究可望在以下几方面出现突破性进展：①增强药物抗革兰氏阳性菌的活性；②降低药物的毒副作用；③改善和解决药物的耐药性问题；④开发抗癌、抗病毒以及治疗心血管等疾病的药物。

5小结

为了合理使用喹诺酮类抗菌药物，首先应了解患者病情，作必要的检查，从而作出正确的临床诊断，尤其是感染疾病病原诊断；选择对病原菌敏感的药物，用药前详细了解患者过敏史、不良反应史；熟悉所选药物的抗菌谱及抗菌特点、Cmax／MIC比值，严格掌握适应证，选择合适的给药途径，制定正确的治疗方案，尽可能避免不必要的合并用药，杜绝不良的药物相互作用；采用抗菌药物循环给药减少细菌耐药；对特殊人群，以及肝肾功能不良患者多加注意；同时应用药物经济学的成果，做到既安全有效又合理经济使用抗菌药物。

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致谢

从论文选题到搜集资料，从写稿到反复修改，期间经历了喜悦、彷徨和不知所措，在写作论文的过程中心情是如此复杂。如今伴随着这篇毕业论文的最终成稿，复杂的心情烟消云散，自己甚至还有一点成就感。这篇论文就像一场演出，以下的言语便是有点成就感后在舞台上发表的发自肺腑的诚挚谢意与感想：

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